对于深受干眼症困扰的人群来说，频繁的眼干、异物感、视力模糊不仅影响日常工作生活，严重时还会损害眼表健康。近日，一项发表于《Ophthalmology》期刊的II期临床试验《Efficacy and safety of Syk/VEGFR-2 Dual-target Kinase Inhibitor (OT202) in Dry Eye: A Randomized, Vehicle-controlled, Phase 2 Trial》显示，首款Syk/VEGFR-2双靶点激酶抑制剂OT202滴眼液，为中重度干眼症治疗带来了新方向。
干眼症（DED）是一种多因素引起的症状性疾病，核心特征为泪膜稳态受损，进而引发泪膜不稳定、高渗透压、眼表炎症及神经感觉异常的恶性循环 。全球约每11人中就有1人受其影响，给眼科医疗系统带来沉重负担，也是眼科就诊的主要原因之一。
中重度干眼症常伴随明显不适，包括疼痛、刺激感等，严重影响患者的生活质量、日常功能和心理健康。炎症反应是干眼症发生和进展的核心环节，会累及睑板腺、泪腺和眼表，因此，中重度干眼症患者通常需要抗炎干预来针对性治疗其潜在的炎症问题。
OT202是一种首创性双靶点激酶抑制剂，可选择性抑制Syk和血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）。Syk在T细胞受体信号传导中发挥关键作用，是治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病的重要药物靶点。OT202滴眼液作为一种创新机制的眼表抗炎药物，其研究成果的发表，有望为中重度干眼患者提供新的治疗选择。
研究纳入18-75岁、患病≥6个月的中重度干眼患者，经2周导入期后，按1:1:1 随机分为0.5%OT202组、1%OT202组与溶媒组，每日滴药3次，持续治疗8周。研究以第8周总角膜荧光素染色评分（TCSS）变化为主要终点，同步评估眼表疾病指数（OSDI）、视觉模拟量表（VAS）、干眼症状评估（SANDE）、最佳矫正视力（BCVA）检测、眼压（IOP）测量等次要终点及安全性指标，确保结果的科学性与可靠性。
2023年4月10日至2024年1月26日期间，共对251名受试者进行了入组资格评估，最终209例纳入疗效分析（全分析集）、211例纳入安全性分析（安全集），各组基线特征均衡，平均年龄41.8岁，女性占 79.4%。
1.治疗8周后，0.5%OT202、1%OT202组和溶酶组的总角膜染色评分（TCSS）较基线的平均变化分别为-1.5（最小二乘均值 [LSM]：-1.47±0.23）、-1.9（LSM：-1.93±0.23）和-1.1（LSM：-1.11±0.23）。与溶酶组相比，1%OT202组的LSM差异具有统计学意义（-0.82，95% 置信区间 [CI]：-1.46 至 - 0.18；P=0.0118），而0.5%OT202组的差异无统计学意义（-0.36，95% CI：-1.00 至 0.28；P=0.2639）。
2.在角膜各亚区域染色评分评估中，1% OT202 组中央区域和鼻侧区域较基线平均变化分别为-0.27（LSM：-0.27±0.07）和- 0.45（LSM：-0.45±0.10；与溶酶组相比LSM差异分别为：-0.20（95% CI：-0.38 至-0.02，P=0.0325）和-0.38（95% CI：-0.66 至-0.11，P=0.0071），均具有统计学意义，其他角膜亚区域与溶酶组相比无统计学显著差异；
3.三组的眼表疾病指数（OSDI）评分、视觉模拟量表（VAS）评分等次要终点指标均较基线有数值改善，其中1%OT202组OSDI评分较基线平均变化为-16.16（LSM：-16.25±1.77），与溶酶组相比LSM差异为-5.35（95%CI：-10.16至-0.54，P=0.0296），具有统计学意义，其他次要终点指标各组间无统计学显著差异。
安全性数据集（SS）共纳入211名受试者。研究期间，总体有56名受试者（26.5%）报告了治疗期间出现的不良事件（TEAEs）。其中，0.5%OT202 组有14名受试者（20.0%）、1% OT202组有23名受试者（32.4%）、溶媒组有19名受试者（27.1%）至少报告了1例TEAE。所有不良事件均为轻度或中度，且无需干预即可缓解。无受试者报告严重TEAE，也无受试者因TEAE退出治疗。接受OT202治疗的大多数受试者在第8周报告眼药水舒适度评分为0（表示无不适感），这一结果与溶媒组相当。
OT202是首款专为眼科研发的强效脾酪氨酸激酶（Syk）/血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）双靶点激酶抑制剂。本Ⅱ期研究证实，1%OT202在中重度干眼症（DED）患者中具有疗效，与溶媒组相比，其总角膜染色评分（TCSS）显著改善。此外，OT202还表现出良好的耐受性和安全性。这些结果表明，1%OT202有望成为治疗干眼症的新型疗法，值得在Ⅲ期临床试验中进一步研究，以验证上述结果并拓展该疗法的临床应用范围。
1.1%OT202疗效明确：经过8周治疗，1% OT202组在临床体征（总角膜染色评分 TCSS，反映角膜损伤）和症状评估（眼表疾病指数 OSDI，反映干眼对生活的影响）上均显著优于溶媒组，且确定 “每日3次、每次1-2 滴” 的1%浓度给药方案有效。
2.0.5%OT202无显著效果：该浓度组的 TCSS、OSDI等指标与溶媒组无统计学差异，提示OT202治疗干眼症可能存在剂量 - 反应关系，低浓度未达到有效治疗阈值。
Syk是干眼免疫炎症通路的关键因子（驱动眼表慢性炎症），VEGFR-2介导干眼晚期病理性血管生成，且二者存在 “炎症激活Syk→增强 VEGFR-2磷酸化→放大炎症” 的病理性正反馈循环；OT202可同时抑制Syk（阻断上游炎症源头）和VEGFR-2（减少血管生成与信号放大），相比单靶点药物更能全面控制干眼复杂炎症，为疗效提供机制支撑。1%OT202组TCSS较基线降幅达42.2%，与环孢素A、全氟己基辛烷（NOV03）等已验证干眼治疗药物的TCSS改善趋势一致（既往研究降幅多在29.9%-57.5%），进一步印证其抗炎疗效的可靠性。
所有治疗相关不良事件（TRAEs）均为轻度/中度眼部反应（如眼部充血、眼痒、眼分泌物等），无严重不良事件，也无患者因不良事件退出治疗；且1%OT202组的眼药水舒适度评分与溶媒组相当，患者耐受性较好。
OT202作为首款用于眼科的Syk/VEGFR-2双靶点抑制剂，OT202的II期试验结果证实了其治疗中重度干眼症的潜力。1%浓度每日3次给药的方案，既能显著改善角膜损伤和临床症状，又具备良好的安全性和耐受性，有望为患者提供更优的治疗选择。
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41192622/
